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Label: tablette cilostazol PLETAL - NDC (National Drug Code) - Chaque produit médicamenteux est attribué ce numéro unique qui peut être trouvé sur les médicaments d'emballage externe. Code de hrefNDC (s): 59148-002-16, 59148-003-16 Packager: Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Catégorie: HUMAN LABEL MÉDICAMENTS DEA Horaire: Aucun marketing Statut: New Drug Application Label Drug information Updated 21 Janvier, 2016 Si vous êtes un consommateur ou d'un patient s'il vous plaît visitez cette version. AVERTISSEMENT: CONTRE L'INSUFFISANCE CARDIAQUE PATIENTS PLETAL est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de toute gravité. Cilostazol et plusieurs de ses métabolites sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase III. Plusieurs médicaments ayant cet effet pharmacologique ont causé diminution de la survie par rapport au placebo chez les patients présentant une insuffisance de classe III-IV cœur. (4) Ces faits saillants ne comprennent pas toutes les informations nécessaires pour utiliser PLETAL en toute sécurité et efficacement. Voir les informations posologiques complètes sur PLETAL. PLETAL (cilostazol) comprimés, pour une utilisation par voie orale. Initial Approval US: 1999 AVERTISSEMENT: CONTRE-CARDIAQUE patients atteints d'insuffisance Voir les informations de prescription complète pour l'avertissement encadré complet. PLETAL est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de toute gravité. Cilostazol et plusieurs de ses métabolites sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase III. Plusieurs médicaments avec l'effet pharmacologique ont causé diminution de la survie par rapport aux patients sous placebo avec l'échec de la classe III-IV cœur. INDICATIONS ET USAGE PLETAL est un III inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE III inhibiteur) indiqué pour la réduction des symptômes de claudication intermittente, tel que démontré par une distance accrue de marche (1) DOSAGE ET ADMINISTRATION La posologie recommandée de PLETAL est de 100 mg deux fois par jour pris au moins une demi-heure avant ou deux heures après le petit déjeuner et le dîner (2.1) Réduire la dose à 50 mg deux fois par jour quand coadministered avec les inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, érythromycine, et le diltiazem, ou inhibiteurs de CYP2C19 tels que la ticlopidine, le fluconazole, et l'oméprazole ( 2.2) FORMES dE DOSAGE eT FORCES insuffisance cardiaque CONTRE - de toute gravité (4) Hypersensibilité à cilostazol ou tout composant de PLETAL (4) AVERTISSEMENTS eT PRÉCAUTIONS Les risques de tachycardie, palpitations, tachycardie ou hypotension. Risques de exacerbations de l'angine de poitrine ou un infarctus du myocarde chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ischémique (5.1) Les risques de thrombocytopénie ou leucopénie progressant vers plaquettes agranulocytose-moniteur et nombre de globules blancs du sang (5.2) Éviter l'utilisation chez les patients souffrant de troubles hémostatiques ou pathologique actif saignement (5.3) eFFETS iNDÉSIRABLES effets indésirables les plus courants supérieurs ou égaux à 2 et au moins deux fois que pour le placebo chez les patients sous 100 mg deux fois par jour sont des maux de tête, de la diarrhée, des selles anormales, et palpitation (6.1) pour signaler des rÉACTIONS iNDÉSIRABLES SOUPÇONNÉS, contactez Otsuka America Pharmaceutical, Inc. au 1-877-438-9927 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www. fda. gov/medwatch. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES réactions significatives cliniques moins fréquentes défavorables (moins de 2) qui ont été observés chez les patients traités avec PLETAL 50 mg deux fois par jour ou 100 mg deux fois par jour dans les huit essais cliniques contrôlés et qui se sont produits à une fréquence de 100 mg de plus de groupe deux fois par jour que dans le groupe placebo sont énumérés ci-dessous. Organisme entier: fièvre, œdème généralisé, malaise cardiovasculaire: fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, arythmie nodale, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire digestif: anorexie, méléna hématologique et lymphatique. Anémie Troubles métaboliques et nutritionnels: augmentation de la créatinine, hyperuricémie Peau et Appendices: Urticaire Senses: conjonctivite, hémorragie rétinienne, acouphènes urogénital: la fréquence urinaire 6.2 Post-marketing de l'Expérience Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de PLETAL. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population d'une taille inconnue, il est toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale à l'exposition au médicament. Affections hématologiques et du système lymphatique: anémie aplasique, granulocytopénie, pancytopénie, tendance au saignement torsades de pointes et Allongement du QTc chez les patients souffrant de troubles cardiaques (bloc auriculo-ventriculaire par exemple complet, l'insuffisance cardiaque et bradyarrythmia), l'angine de poitrine. Hémorragie gastro-intestinale, des vomissements, des flatulences, nausées Troubles généraux et anomalies au site d'administration: douleur, douleur thoracique, bouffées de chaleur dysfonction hépatique / tests de la fonction hépatique anormaux, troubles ictère du système immunitaire: anaphylaxie, angioedème, et le glucose hypersensibilité de sang a augmenté, l'acide urique dans le sang a augmenté, augmentation de BUN (urée sanguine a augmenté), la pression artérielle augmente les troubles du système nerveux: hémorragie intracrânienne, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, hématome extradural et hématome sous-dural troubles rénaux et urinaires: troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales: hémorragie pulmonaire interstitielle pneumonie cutanés et sous troubles du tissu sous-cutané: Hémorragie, prurit, éruptions cutanées, y compris le syndrome StevensJohnson, drogue éruption cutanée (dermatite medicamentosa), la thrombose de stent subaiguë éruption cutanée, de l'hypertension. 7.1 Inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C19 Inhibiteurs du CYP3A4 L'administration concomitante de forte (par exemple kétoconazole) et modérée (par exemple érythromycine, diltiazem et le jus de pamplemousse) inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter l'exposition aux PLETAL. Réduire la dose de PLETAL à 50 mg deux fois par jour quand coadministered avec les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 voir Posologie et administration (2.2) et la Pharmacologie Clinique (12.3). Inhibiteurs de CYP2C19 coadministration avec des inhibiteurs du CYP2C19 (par exemple l'oméprazole) augmente l'exposition systémique des PLETAL métabolites actifs. Réduire la dose de PLETAL à 50 mg deux fois par jour quand coadministered avec les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 voir Posologie et administration (2.2) et la Pharmacologie Clinique (12.3). 8.1 Grossesse Catégorie de grossesse C. PLETAL a été montré pour être tératogène chez le rat à des doses supérieures à 5 fois le MRHD humain sur une base de région de surface du corps. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Dans une étude de toxicité pour le développement chez le rat, l'administration orale de 1000 mg cilostazol / kg / jour a été associée à une diminution du poids des fœtus, et l'incidence des maladies cardiovasculaires, rénales et des anomalies squelettiques (septum ventriculaire, arc aortique et les anomalies de l'artère sous-clavière, la dilatation pelvienne rénale a augmenté, 14 e côtes, et l'ossification retardée). A cette dose, l'exposition systémique à cilostazol délié chez les rats non gestantes était environ 5 fois l'exposition chez les humains étant donné le MRHD. L'incidence accrue de défauts du septum ventriculaire et un retard d'ossification ont également été notées à 150 mg / kg / jour (5 fois le MRHD sur une base de l'exposition systémique). Dans une étude de toxicité pour le développement de lapin, une incidence accrue de retard d'ossification du sternum a été observée à des doses aussi faibles que 150 mg / kg / jour. Chez les lapins non gestantes donné 150 mg / kg / jour, l'exposition à cilostazol délié était considérablement plus faible que celle observée chez les humains étant donné le MRHD, et l'exposition à 3,4-déshydro-cilostazol était à peine détectable. Lorsque cilostazol a été administré à des rats pendant la fin de la grossesse et l'allaitement, une incidence accrue de poids à la naissance mort-nés et une diminution de la descendance a été observée à des doses de 150 mg / kg / jour (5 fois le MRHD sur une base de l'exposition systémique). 8.3 Mères infirmières Transfert de cilostazol dans le lait a été rapporté chez des rats. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons de PLETAL, interrompre l'allaitement ou d'interrompre PLETAL. 8.4 Utilisation de pédiatrie sécurité et l'efficacité des PLETAL chez les patients pédiatriques ont pas été établies. 8.5 Utilisation gériatrique Du nombre total de sujets (n 2274) dans les études cliniques de PLETAL, 56 pour cent étaient de 65 ans et plus, tandis que 16 pour cent étaient de 75 ans et plus. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peuvent pas être exclues. Les études pharmacocinétiques ont pas révélé d'effets liés à l'âge sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination de cilostazol et de ses métabolites. 8.6 Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'a pas été étudiée dans les essais cliniques et les recommandations posologiques ne peuvent pas être fournis voir la Pharmacologie Clinique (12.3). 8.7 Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les patients sous dialyse n'a pas été étudiée, mais il est peu probable que cilostazol peut être éliminé efficacement par dialyse en raison de sa liaison riche en protéines (95-98) voir la Pharmacologie Clinique (12.3). Information sur le surdosage aigu avec PLETAL chez l'homme est limitée. Les signes et les symptômes d'un surdosage aigu peuvent être anticipés à ceux de l'effet pharmacologique excessive: maux de tête sévères, diarrhée, hypotension, tachycardie, arythmies et éventuellement cardiaques. Le patient doit être soigneusement observé et donné un traitement de soutien. Depuis cilostazol est fortement lié aux protéines, il est peu probable qu'il puisse être efficacement éliminé par hémodialyse ou dialyse péritonéale. La DL 50 par voie orale de cilostazol est supérieure à 5 g par kg chez les souris et les rats et supérieure à 2 g par kg chez les chiens. PLETAL (cilostazol) est un dérivé de quinolinone qui inhibe phosphodiesterase cellulaire (plus spécifique pour phosphodiesterase III). La formule empirique de cilostazol est C 20 H 27 N 5 O 2 et son poids moléculaire est de 369,46. Cilostazol est 6-4- (1-cyclohexyl-1-H-tétrazol-5-yl) butoxy-3,4-dihydro-2 (1 H) - quinoléinone, CAS 73963-72-1. La formule développée est la suivante: Le cilostazol a lieu en tant que blanc à des cristaux de couleur blanc cassé ou sous forme d'une poudre cristalline qui est légèrement soluble dans le méthanol et l'éthanol, et est pratiquement insoluble dans l'eau, HCl 0,1 N et NaOH 0,1 N. PLETAL (cilostazol) comprimés pour l'administration orale sont disponibles dans 50 mg triangulaire et rond de 100 mg, comprimés blancs en creux. Chaque comprimé, en plus de l'ingrédient actif, contient les ingrédients inactifs suivants: carboxyméthylcellulose de calcium, l'amidon de maïs, l'hydroxypropylméthylcellulose 2910, du stéarate de magnésium et la cellulose microcristalline. 12.1 Mécanisme d'Action PLETAL et plusieurs de ses métabolites inhibent la phosphodiestérase activité III et suppriment la dégradation de l'AMPc avec une augmentation résultante de l'AMPc dans les plaquettes et les vaisseaux sanguins, conduisant à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et la vasodilatation, respectivement. PLETAL inhibe de façon réversible l'agrégation plaquettaire induite par une variété de stimuli, y compris la thrombine, ADP, le collagène, l'acide arachidonique, l'épinéphrine et la contrainte de cisaillement. Cilostazol affecte les deux lits vasculaires et la fonction cardiovasculaire. Elle produit une dilatation hétérogène de lits vasculaires, avec une plus grande dilatation dans des lits fémorales que dans vertébral, artères carotides ou mésentérique supérieure. artères rénales ne sont pas sensibles aux effets du cilostazol. Chez les chiens ou des singes cynomolgus, cilostazol a augmenté la fréquence cardiaque, la force contractile du myocarde, et le débit sanguin coronaire, ainsi que ventriculaire automaticité, comme on pouvait s'y attendre pour un inhibiteur de la PDE III. contractilité ventriculaire gauche a été augmentée à des doses nécessaires pour inhiber l'agrégation plaquettaire. A-V conduction a été accélérée. Chez les humains, la fréquence cardiaque a augmenté de façon proportionnelle à la dose par une moyenne de 5,1 et 7,4 battements par minute chez les patients traités avec 50 et 100 mg deux fois par jour, respectivement. 12.2 Pharmacodynamics Cilostazols effets sur l'agrégation plaquettaire a été évaluée chez les sujets sains et chez les patients présentant des symptômes stables de la thrombose cérébrale, embolie cérébrale, accident ischémique transitoire, ou artériosclérose cérébrale sur une gamme de doses de 50 mg par jour à 100 mg trois fois par jour . Cilostazol a significativement inhibé l'agrégation des plaquettes d'une manière dépendante de la dose. Les effets ont été observés comme post-dose dès 3 heures et a duré jusqu'à 12 heures après une seule dose. Après administration chronique et retrait de cilostazol, les effets sur l'agrégation plaquettaire a commencé à se calmer 48 heures après le retrait et retour à la ligne de base de 96 heures, sans effet rebond. l'agrégation plaquettaire constamment inhibée Une dose de 100 mg de cilostazol deux fois par jour induite par l'acide arachidonique, le collagène et l'adénosine diphosphate (ADP). Le temps de saignement n'a pas été affectée par l'administration de cilostazol. Effets sur les lipides plasmatiques circulants ont été examinés chez les patients prenant PLETAL. Au bout de 12 semaines, par comparaison au placebo, PLETAL 100 mg deux fois par jour produit une diminution des triglycérides de 29,3 mg / dl (15) et une augmentation du HDL-cholestérol de 4,0 mg / dl (10). À court terme (inférieur ou égal à 4 jours) coadministration de l'aspirine avec PLETAL a augmenté l'inhibition de l'ex vivo l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP par 22-37 par rapport à l'aspirine ou PLETAL seul. De courte durée (inférieure ou égale à 4 jours), la co-administration de l'aspirine avec PLETAL a augmenté l'inhibition ex vivo de l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique 20 par rapport à PLETAL seul et 48 par rapport à l'aspirine seule. Cependant, coadministration à court terme de l'aspirine avec PLETAL a eu un impact cliniquement significatif sur PT, aPTT, ou le temps de saignement par rapport à l'aspirine seule. Effets de la coadministration à long terme dans la population générale ne sont pas connus. Dans huit, les essais cliniques en double aveugle randomisées contrôlées contre placebo, l'aspirine a été coadministré avec cilostazol à 201 patients. Les doses les plus fréquentes et les durées moyennes de traitement à l'aspirine étaient 75-81 mg par jour pendant 137 jours (107 patients) et 325 mg par jour pendant 54 jours (85 patients). Il n'y avait aucune augmentation apparente de la fréquence des effets indésirables hémorragiques chez les patients prenant cilostazol et l'aspirine par rapport aux patients prenant le placebo et les doses équivalentes de l'aspirine. Cilostazol n'a pas inhibé les effets pharmacologiques (PT, aPTT, le temps de saignement, ou l'agrégation plaquettaire) R - et S-warfarine après une dose unique de 25 mg de warfarine. L'effet de l'administration concomitante de plusieurs warfarine et PLETAL sur la pharmacodynamie des deux médicaments est inconnue. 12.3 Pharmacokinetics PLETAL est absorbé après administration orale. Un repas riche en graisses augmente l'absorption, avec une augmentation d'environ 90 à C max et une augmentation de 25 de l'ASC. La biodisponibilité absolue est inconnue. Cilostazol est largement métabolisé par le cytochrome P-450 3A4 enzymes, principalement, et, dans une moindre mesure, 2C19 avec les métabolites largement excrétés dans l'urine. Deux métabolites sont actifs, avec un métabolite apparaissant à représenter au moins 50 de la pharmacothérapie (inhibition de la PDE III) l'activité après l'administration de PLETAL. Pharmacokinetics sont à peu près proportionnelle à la dose. Cilostazol et ses métabolites actifs ont élimination apparente demi-vie d'environ 11-13 heures. Cilostazol et ses métabolites actifs accumulent environ 2 fois avec l'administration chronique et atteignent des niveaux sanguins stables de l'Etat dans quelques jours. La pharmacocinétique du cilostazol et de ses deux principaux métabolites actifs étaient similaires chez les sujets sains et les patients atteints de claudication intermittente en raison de la maladie artérielle périphérique (MAP). La figure 1 montre le profil concentration-temps plasmatique moyenne à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de PLETAL 100 mg deux fois par jour. Figure 1: Plasma Mean Profil Concentration temps à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de PLETAL 100 mg deux fois par jour Cilostazol est 95-98 lié aux protéines, principalement à l'albumine. La liaison pour 3,4-déshydro-cilostazol est 97,4 et 4-trans-hydroxy-cilostazol est 66. insuffisance hépatique légère n'a pas affecté la liaison aux protéines. La fraction libre de cilostazol était 27 plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale que chez les volontaires sains. Le déplacement de cilostazol de protéines plasmatiques par l'érythromycine, la quinidine, la warfarine, et l'oméprazole n'a pas été cliniquement significative. Cilostazol est éliminé principalement par le métabolisme et l'excrétion urinaire des métabolites. Selon des études in vitro, les isoenzymes primaires impliqués dans le métabolisme cilostazols sont CYP3A4 et, dans une moindre mesure, CYP2C19. L'enzyme responsable du métabolisme de la 3,4-déshydro-cilostazol, le plus actif des métabolites est inconnue. Après administration orale de 100 mg de cilostazol radiomarqué, 56 du total des analytes dans le plasma était cilostazol, 15 était de 3,4-déshydro-cilostazol (4-7 fois plus actif que le cilostazol) et 4 est 4-trans-hydroxy-cilostazol ( 20 aussi actif que cilostazol). La principale voie d'élimination était l'urine (74), le reste étant excrété dans les fèces (20). Aucune quantité mesurable de cilostazol inchangé a été éliminé dans l'urine, et moins de 2 de la dose a été excrétée sous forme de 3,4-déshydro-cilostazol. Environ 30 de la dose a été excrétée dans l'urine sous 4-trans-hydroxy-cilostazol. Le reste a été excrété sous forme d'autres métabolites, dont aucun ne dépassait 5. Il n'y avait aucune preuve d'induction de microenzymes hépatiques. Les totaux et non liés dégagements oraux, ajustés pour le poids corporel, de cilostazol et de ses métabolites ne sont pas significativement différente par rapport à l'âge (50 à 80 ans) ou le sexe. L'analyse pharmacocinétique de population suggère que le tabagisme a diminué l'exposition au cilostazol d'environ 20. La pharmacocinétique du cilostazol et de ses métabolites étaient similaires chez les sujets atteints d'une maladie hépatique légère par rapport aux sujets sains. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'a pas été étudiée. L'activité pharmacologique totale de cilostazol et de ses métabolites était similaire chez les sujets légère à modérée d'insuffisance rénale et chez les sujets sains. Insuffisance rénale sévère augmente les niveaux de métabolites et altère la liaison de la protéine parent. L'activité pharmacologique attendu, cependant, en fonction des concentrations plasmatiques et par rapport PDE III inhibant la puissance du médicament et de ses métabolites, semblait peu changé. Les patients sous dialyse n'a pas été étudiée, mais il est peu probable que cilostazol peut être éliminé efficacement par dialyse en raison de sa liaison haute teneur en protéines (95-98). Cilostazol ne semble pas inhiber le CYP3A4. Cilostazol n'a pas inhibé le métabolisme de R - et S-warfarine après une dose de 25 mg unique de warfarine. Des doses multiples de clopidogrel ne pas augmenter de manière significative les concentrations de plasma publiques fermes de cilostazol. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 Une dose d'amorçage de kétoconazole 400 mg (un fort inhibiteur du CYP3A4), a été donné un jour avant la coadministration de doses uniques de 400 mg de kétoconazole et de cilostazol 100 mg. Ce régime a augmenté cilostazol C max de 94 et l'ASC de 117. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir, le saquinavir, et la néfazodone serait censés avoir un effet similaire voir le Dosage et l'administration (2.2), Drug Interactions (7.1). Inhibiteurs modérés du CYP3A4 érythromycine et d'autres macrolides. L'érythromycine est un modérément inhibiteur puissant du CYP3A4. L'administration concomitante d'érythromycine 500 mg toutes les 8h avec une seule dose de cilostazol 100 mg augmenté cilostazol C max de 47 et de l'ASC par 73. L'inhibition du métabolisme de cilostazol par érythromycine a augmenté l'ASC de 4-trans-hydroxy-cilostazol de 141 voir Posologie et administration ( 2.2). Diltiazem 180 mg a diminué la clairance de cilostazol de 30. Cilostazol C max a augmenté de 30 et de l'ASC a augmenté de 40 voir Posologie et administration (2.2). Le jus de pamplemousse augmenté la C max de cilostazol de 50, mais n'a eu aucun effet sur l'ASC. Inhibiteurs de CYP2C19 Omeprazole: L'administration concomitante d'oméprazole n'a pas affecté significativement le métabolisme de cilostazol, mais l'exposition systémique à la 3,4-déshydro-cilostazol a augmenté de 69, probablement le résultat de omeprazoles puissante inhibition du CYP2C19 voir le Dosage et l'administration (2.2) . L'administration concomitante de quinidine avec une seule dose de cilostazol 100 mg n'a pas modifié la pharmacocinétique du cilostazol. L'administration concomitante de lovastatine avec cilostazol diminue cilostazol C ss, max et l'ASC de 15. Il y a aussi une diminution, bien que non significative, à des concentrations de métabolites cilostazol. L'administration concomitante de cilostazol avec la lovastatine augmente lovastatine et - hydroxylovastatin AUC environ 70 et ne devrait pas être cliniquement significative. 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité L'administration alimentaire de cilostazol aux rats mâles et femelles et des souris pour jusqu'à 104 semaines, à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour chez le rat et 1000 mg / kg / jour chez les souris, a révélé aucune preuve potentiel cancérogène. Les doses maximales administrées dans les deux études chez le rat et la souris étaient, sur une base de l'exposition systémique, inférieure à l'exposition humaine au MRHD du médicament. Cilostazol testé négatif dans la mutation bactérienne du gène, bactérienne réparation de l'ADN, de mammifère mutation du gène de la cellule, et la souris in vivo de la moelle osseuse essais d'aberrations chromosomiques. Il a été, cependant, associée à une augmentation significative des aberrations chromosomiques dans l'in vitro ovariennes de hamster chinois dosage cellulaire. Cilostazol n'a pas affecté la fertilité ou l'accouplement performance des rats mâles et femelles à des doses aussi élevées que 1000 mg / kg / jour. A cette dose, l'exposition systémique (de AUCs) à cilostazol délié étaient moins de 1,5 fois chez les hommes, et environ 5 fois chez les femelles, l'exposition chez les humains au MRHD. 13.2 Toxicologie d'animal et / ou Pharmacologie L'administration orale répétée de cilostazol aux chiens (30 ou plus mg / kg / jour pendant 52 semaines, 150 ou plus mg / kg / jour pendant 13 semaines, et 450 mg / kg / jour pendant 2 semaines) , les lésions cardiovasculaires produits qui comprenaient l'hémorragie endocavitaire, dépôt d'hémosidérine et de la fibrose dans le ventricule gauche, une hémorragie dans la bonne auriculaire mur, une hémorragie et une nécrose du muscle lisse dans la paroi de l'artère coronaire, épaississement de l'intima de l'artère coronaire, et l'artérite coronarienne et périartérite. A la dose la plus faible associée à des lésions cardiovasculaires dans l'étude de 52 semaines, l'exposition systémique (AUC) à cilostazol non liée était inférieure à celle observée chez l'humain à la dose humaine recommandée maximum (MRHD) de 100 mg deux fois par jour. lésions similaires ont été rapportés chez les chiens après l'administration d'autres agents inotropes positifs (y compris les inhibiteurs de la PDE III) et / ou agents vasodilatateurs. Aucune lésion cardiovasculaire n'a été observé chez le rat après 5 ou 13 semaines d'administration de cilostazol à des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg / jour. A cette dose, l'exposition systémique (de AUCs) à cilostazol délié étaient seulement environ 1,5 et 5 fois (les rats mâles et femelles, respectivement) l'exposition observée chez les humains au MRHD. lésions cardio-vasculaires ont également été ne voit pas chez les rats après 52 semaines d'administration de cilostazol à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour. A cette dose, l'exposition systémique (de AUCs) à cilostazol délié étaient environ 0,5 et 5 fois (les rats mâles et femelles, respectivement) l'exposition dans les humains au MRHD. Chez les rats femelles, AUCs cilostazol étaient semblables à 150 et 1500 mg / kg / jour. lésions cardiovasculaires ont également été observés chez des singes non après administration orale de cilostazol pendant 13 semaines à des doses allant jusqu'à 1800 mg / kg / jour. Bien que cette dose de cilostazol a produit des effets pharmacologiques chez les singes, les niveaux de cilostazol de plasma étaient inférieurs à ceux observés chez les humains donnés le MRHD et ceux observés chez les chiens ayant reçu des doses associées aux lésions cardiovasculaires. La capacité de PLETAL à améliorer la distance de marche chez les patients souffrant de claudication intermittente stable a été étudié dans huit,, contrôlés par placebo, les essais randomisées en double aveugle de 12 à 24 semaines la durée impliquant 2274 patients en utilisant des doses de 50 mg deux fois par jour (N303), 100 mg deux fois par jour (N998) et placebo (n973). L'efficacité a été déterminée principalement par la variation de la distance de marche maximale de base (par rapport à changer le placebo) sur l'un des plusieurs tests d'exercice de tapis roulant standardisés. Par rapport aux patients traités par placebo, les patients traités avec PLETAL 50 ou 100 mg deux fois par jour ont connu des améliorations statistiquement significatives dans les distances à la fois pour la distance avant le début de la douleur claudication et la distance avant que les symptômes d'exercice de limitation survinrent (distance de marche maximale) à pied. L'effet de PLETAL sur la distance de marche a été observée dès le premier point de deux ou quatre semaines d'observation sur la thérapie. La figure 2 illustre l'amélioration moyenne pour cent en distance de marche maximale, à la fin de l'étude pour chacune des huit études. Figure 2: Pourcentage d'amélioration moyenne dans Maximal Walking Distance à l'étude de fin pour les huit randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo Essais cliniques À travers des essais cliniques huit, la gamme d'amélioration de la distance de marche maximale chez les patients traités avec PLETAL 100 mg deux fois par jour , exprimée par le changement de base, était de 28 à 100. les changements correspondants dans le groupe placebo étaient de 10 à 41. la dépréciation Questionnaire marche, qui a été administré dans six des huit essais cliniques, évalue l'impact d'une intervention thérapeutique sur la marche capacité. Dans une analyse groupée des six essais, les patients traités avec soit PLETAL 100 mg deux fois par jour ou 50 mg deux fois par jour ont signalé des améliorations dans leur vitesse de marche et la distance de marche par rapport au placebo. L'amélioration des performances de marche ont été observés dans les différentes sous-populations évaluées, y compris ceux définis par le sexe, le tabagisme, le diabète sucré, la durée de la maladie artérielle périphérique, l'âge, et l'utilisation concomitante de bêta-bloquants ou des bloqueurs des canaux calciques. PLETAL n'a pas été étudié chez les patients présentant une claudication progression rapide ou chez les patients souffrant de douleurs à la jambe au repos, les ulcères de jambe ischémiques, ou la gangrène. Ses effets à long terme sur la conservation des membres et de l'hospitalisation n'a pas été évaluée. A, randomisée en double aveugle, étude de phase IV contrôlée par placebo a été menée pour évaluer les effets à long terme de cilostazol, par rapport à la mortalité et de la sécurité, en 1439 patients atteints de claudication intermittente et sans insuffisance cardiaque. Le procès a arrêté prématurément en raison des difficultés de scolarisation et un taux de mortalité plus faible que prévu dans son ensemble. En ce qui concerne la mortalité, de 36 mois Taux d'événement de Kaplan-Meier observée pour les décès sur le médicament d'étude avec un temps médian sur la drogue d'étude de 18 mois a été de 5,6 (95 CI de 2,8 à 8.4) sur cilostazol et 6,8 (95 CI de 1,9 à 11.5) dans le groupe placebo. Ces données semblent suffisantes pour exclure une augmentation de 75 dans le risque de mortalité sur cilostazol, qui était a priori l'hypothèse de l'étude. 16.1 Comment fourni PLETAL est fourni sous forme de 50 mg et 100 mg. Les comprimés de 50 mg sont blancs, triangulaires, debossed avec PLETAL 50, et fourni en flacons de 60 comprimés (NDC 59148-003-16). Les comprimés de 100 mg sont blancs, ronds, debossed avec PLETAL 100, et fourni en flacons de 60 comprimés (NDC 59148-002-16). 16.2 Stockage et manutention magasin PLETAL comprimés à 25F) Voir Température ambiante contrôlée USP. Informer le patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Information pour les patients) Informer le patient: prendre PLETAL au moins une demi-heure avant ou deux heures après avoir mangé. à discuter avec leur médecin avant de prendre tout CYP3A4 ou inhibiteurs du CYP2C19 (par exemple l'oméprazole). que les effets bénéfiques de PLETAL sur les symptômes de la claudication intermittente peuvent ne pas être immédiate. Bien que le patient peut éprouver avantage en 2 à 4 semaines après le début du traitement, le traitement jusqu'à 12 semaines peut être nécessaire avant un effet bénéfique est expérimenté. Cesser PLETAL si les symptômes persistent après 3 mois. OTSUKA AMERIQUE PHARMACEUTICAL, INC. Rockville, MD 20850 Otsuka Pharmaceutical CO. LTD. Tokushima 771-0182, Japon PLETAL (PLAY-tal) comprimés, pour une utilisation par voie orale Lisez cette brochure d'information Patiente avant de prendre PLETAL et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Cette information ne prend pas l'endroit de parler à votre médecin de votre condition médicale ou votre traitement. Quelle est l'information la plus importante que je devrais connaître PLETAL PLETAL peut provoquer des effets secondaires graves: PLETAL (cilostazol) arrête une protéine appelée phosphodiestérase III de travailler. D'autres médicaments similaires qui affectent cette protéine peut entraîner la mort si vous avez déjà des problèmes cardiaques, appelées classe 3 à 4 (III-IV) l'insuffisance cardiaque. Ne prenez pas PLETAL si vous avez une insuffisance cardiaque de toute nature. PLETAL est un médicament d'ordonnance utilisé pour réduire les symptômes de la claudication intermittente et peut augmenter votre capacité à marcher de plus grandes distances. On ne sait pas si PLETAL est sûr et efficace pour une utilisation chez les enfants. Comment l'amélioration du travail de PLETAL des symptômes peut se produire dès 2 semaines, mais peut prendre jusqu'à 12 semaines. Qui ne devrait pas prendre PLETAL Ne prenez pas PLETAL si vous: avez des problèmes cardiaques (insuffisance cardiaque) sont allergiques au cilostazol ou l'un des ingrédients dans PLETAL. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients dans PLETAL. Dites à votre médecin avant de prendre ce médicament si vous avez une de ces conditions. Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre PLETAL Avant de prendre PLETAL, dites à votre médecin si vous: buvez du jus de pamplemousse. Prenant PLETAL et de boire du jus de pamplemousse peut augmenter la quantité de PLETAL causer des effets secondaires. ont d'autres conditions médicales sont enceintes ou envisagent de devenir enceintes. On ne sait pas si PLETAL va nuire à votre bébé à naître. allaitantes ou prévoyez d'allaiter. On ne sait pas si PLETAL passe dans le lait maternel. Vous et votre docteur devriez décider si vous prendrez PLETAL ou allaiter. Vous ne devriez pas faire les deux. Parlez à votre médecin tous les médicaments que vous prenez, y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments en vente libre, les vitamines et les suppléments à base de plantes. Demandez à votre médecin pour obtenir une liste de ces médicaments si vous n'êtes pas sûr. Vous pouvez demander à votre pharmacien pour obtenir une liste de médicaments qui interagissent avec PLETAL. Connaître les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer à votre médecin et pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine. Comment dois-je prendre PLETAL Prenez PLETAL exactement comme votre médecin vous dit de le prendre. Votre médecin vous dira combien PLETAL à prendre et quand le prendre. Votre médecin peut changer votre dose si nécessaire. Prenez PLETAL 30 minutes avant de manger ou 2 heures après avoir mangé. Quels sont les effets secondaires possibles de PLETAL PLETAL peut entraîner des effets secondaires graves, y compris: des problèmes cardiaques. Prenant PLETAL peut vous amener à avoir des problèmes cardiaques, y compris un rythme cardiaque rapide, palpitations, rythme cardiaque irrégulier, et une pression artérielle basse. Voir Quelle est l'information la plus importante que je devrais connaître les réactions PLETAL allergiques graves (anaphylaxie, angioedème). Appelez votre médecin ou aller à la salle d'urgence la plus proche tout de suite si vous avez des signes ou symptômes suivants d'une réaction allergique grave: o gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue o difficulté à respirer ou une respiration sifflante changements dans votre cellule sanguine chiffres (thrombocytopénie ou leucopénie). Votre médecin doit faire des tests sanguins pour vérifier votre taux de cellules de sang pendant que vous prenez PLETAL. Les effets secondaires les plus courants de PLETAL comprennent: Dites à votre médecin si vous avez un effet secondaire qui vous tracasse ou ne disparaît pas. Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de PLETAL. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Appelez votre médecin pour un avis médical sur les effets secondaires. Vous pouvez rapporter des effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088. Comment devrais-je conserver PLETAL magasin PLETAL à la température ambiante entre 68C). Gardez PLETAL et tous les médicaments hors de la portée des enfants. Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de PLETAL. Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information Patiente. Ne pas utiliser PLETAL pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas PLETAL à d'autres personnes, même si elles ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal. Cette information patient résume les informations les plus importantes sur PLETAL. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez-en avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou un médecin pour des informations sur PLETAL qui est écrit pour les professionnels de la santé. Pour plus d'informations, consultez www. otsuka-us. com ou appelez 1-800-441-6763. Quels sont les ingrédients dans PLETAL Principe actif: ingrédients inactifs cilostazol: calcium carboxyméthylcellulose, amidon de maïs, hydroxypropylméthylcellulose 2910, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline Cette information des patients a été approuvé par la US Food and Drug Administration. OTSUKA AMERIQUE PHARMACEUTICAL, INC. Rockville, MD 20850 Otsuka Pharmaceutical CO. LTD. Tokushima 771-0182, Japon